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 cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)

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MessageSujet: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime22/10/09, 04:28 pm

bonjour tout le monde cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_smile

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_________________
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"Le Barça est l'Armé d'un Peuple qui n'a pas d'Armé"
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime24/10/09, 08:04 pm

imou a écrit:

summer jé posé la meme question au prof et voilà ce kel m'a di
chr en anneau:
_ anomalie desequilibrée si y a perte de telomeres + des genes autres que les telomeres
_anom equil si y a perte de telomeres seules
insertion:
_anomalie equil si aucun chr n'a de deletion et y a ajout( d'un fragment deja present ds la cellule par suite à dotr phenomene) sur un chr quelconque
_ anomalie desequilibré si y a deltetion d'un fragment par ex du chr 6 et insertion de ce fragment sur un autre chr non homologue par ex chr 1.

c vrai que pr l'insertion ça apparait un peu contradictoire mais koi faire y a tjrs un truc de bizar dans ce qu'on fé!!

flyleaf rejects a écrit:
recommandé à partir de l'âge de 38ans pr la mère,il est même systèmatique ds certains pays.
l'examen direct est le caryotype.
on peut effectuer le caryotype soit par amnio centése: prélèvement du liquide amniotique.

sydney a écrit:
Diagnostic Prénatal :
Il est recommandé à partir de l'age de 38 ans pour la mère , il l'est mème systématiquement dans certains pays.
L'examen direct dans le diagnostic prénatal est le Caryotype.
On peur effectuer le caryotype soit par :
-- Amniocenthèse : Prélèvement de liquide Amniotique et récupération des cellules.
-- Prélèvement de cellules a partir des villosités bla bla bla bla

unknown a écrit:
Terminaison

Elle a lieu lorsque le codon stop (non-sens) se place au niveau du site A. Ce codon est reconnu par des facteurs de terminaison RF (Release factor).
• Chez les procaryotes :
• RF1 : UAA, UAG.
• RF2 : UAA, UGA.
• RF3 : fixe le GTP.
• Chez les eucaryotes : Y a un seul facteur de terminaison qui est le eRF.
Après l’action de ces facteurs, la chaîne polypeptidique est libérée et les deux sous-unités ribosomiques vont se dissocier jusqu’à la prochaine étape de synthèse protéique.
Parfois l’acide aminé méthionine des sites d’initiation est clivé du reste de la chaîne polypeptidique.
Conclusion

Après la libération des polypeptides, ils auront des destinés différentes et subiront plusieurs modifications, exemple : glycosilation, méthylation, ajout de molécules lipidiques, phosphorillation.
Ensuite, ils sont soit repris par le noyau ou par d’autres organites, exemple : réticulum endoplasmique granuleux si ils sont destinées à l’excrétion.
sydney a écrit:


n'oubliez pas de refaire les exos de traduction et Régulation du TD car meme dans l'examen de cours , il y'a des exos de traduction et Régulation de l'expression de gènes.

sydney a écrit:
Un locus est un emplacement physique précis et invariable et qui ne change po , sur un chromosome !!!!

Mais , un Allèle est une « version » d'un gène et peut se retrouver à différents endroits sur un même chromosome et même sur un chromosome différent !!!
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime29/10/09, 07:18 pm

Salut les 2èmes !
Cherchez vous les cours de génétique ? Il n'est plus la peine ! Voila la solution !
... les mêmes cours qui vont vous les dicter par la suite ( mot par mot ), Il manque qu'un un ou deux ( de 2ème emd je pense ) !
Alors profitez ,voila le tout !
( Si vous ne pouvez pas les imprimer, ou vous voulez les avoir en fichier word, vous n’aurez qu’à me faire signe ! Je suis là )
-----------------



- 1) Structure et organisation de l'ADN (Acide désoxyribose) :

I Définition/Généralités

L'ADN constitue le patrimoine génétique de pratiquement toutes les espèces vivantes (Sauf certains virus à ARN).
Il est transmis de génération en génération.
Le message transmis par l'ADN spécifie la reproduction et le fonctionnement de chaque organisme vivant.
Chez les eucaryotes, on retrouve la quasi-totalité de l'ADN dans le noyau et chez les procaryotes, l'ADN est circulaire et baigne directement dans le cytoplasme.
L'ADN appartient à la famille chimique des acides nucléiques (ATP, ADP…), c'est un grand polymère défini par une séquence linéaire d'unités simples répétées.



II Structure de l'ADN

II.A. Structure primaire

L'ADN est un polynucléotide, l'unité de base est le nucléotide ou plus exactement désoxyribonucléotide.
Ce dernier est formé par :


II.A.a. Composants

1 Bases azotées

Base pyrimidique ou purique.

1 Base pyrimidique

Base pyrimidique représentée par la cytosine (C) et la thymine (T).
Elles sont formées par un noyau aromatique hexagonal (6 atomes) avec 4C et 2N.

La cytosine porte une fonction cétone au C2 et une fonction amine au C4, alors que la thymine (Uracile méthylé) porte 2 fonctions cétone au niveau du C2 et C4 et une fonction méthyle au niveau du C5.


2 Base purique

Base purique représentée par l'adénine (A) et la guanine (G).
Elles sont formées par 2 noyaux cycliques accolés, un à 6 atomes et l'autre à 5 atomes (pentagonal) ayant 2 carbones en commun au milieu.

L'adénine porte une fonction amine au niveau de C6 et c'est la seule base dépourvue d'oxygène, alors que la guanine porte une fonction amine au niveau de C2 et une fonction cétone au C6.


2 Sucres

C'est le désoxyribose qui est un pentose.

3 Groupement phosphate : Acide phosphorique



II.A.b. Agencement

Ces éléments s'agencent de la manière suivante pour former la structure primaire de l'ADN :
• Le groupement phosphate se lie au sucre au niveau du C5' (Liaison phosphodiester) et la base azotée se lie au C1' avec une liaison N-osidique.
• Chaque nucléotide se lie a un autre de la façon suivante :
Le premier nucléotide se lie au groupement phosphate du 2ème au niveau de C3' ainsi de suite formant une succession de liaison 3'-5' phosphodiester, ce qui va donner un enchaînement linéaire qui constitue la structure primaire de l'ADN.

Remarque:
Par convention, le sens d'un brin d'ADN commence par l'extrémité 5' phosphate libre et se termine par l'extrémité 3'-OH libre du dernier nucléotide.
Le nucléotide se décompose en nucléoside (Base + sucre) et un acide phosphorique donc le nucléotide d'ADN est un nucléoside monophosphate.


II.B. Structure secondaire

In vivo, l'ADN se présente sous la forme d'un double brin dont chaque brin présente une orientation opposée.
Les brins sont maintenus par des liaisons "H" qui s'établissent entre les bases azotées.
L'adénine se lie toujours à la thymine avec 2 liaisons H, alors que la guanine se lie avec 3 liaisons H avec la cytosine.
Cette liaison peut être facilement rompue par la chaleur ou les agents chimiques.
Les 2 brins d'ADN sont dits complémentaires et anti-parallèle (sens opposés).
On oriente toujours les brins selon la direction 5'-3' qui respecte l'orientation des sucres.
On compare l'ADN double brin à une échelle dont les montant constituent le squelette sucre-phosphate et les marches constituent les paires de bases.
L'échelle va se tordre pour donner la fameuse configuration en double hélice représentant ainsi la structure IIaire de l'ADN.



• Les différentes formes de l'ADN

Il existe plusieurs formes d'ADN chez les eucaryotes.
Il différent essentiellement par le nombre de nucléotides par tour d'hélice et par la distance entre 2 bases azotées adjacentes.


1 ADNB

ADN physiologique donc c'est la forme la plus abondante et c'est elle qui a été décrite par Crick et Watson.
C'est une double hélice droite, l'appariement des bases conduit à la formation d'un grand et petit sillon.
- La distance entre deux bases successives est de 0.34 nm.
- La longueur d'un tour complet de spire est de 3.4nm (10bases par tour de spire).


2 ADNA

Forme rare, ADN cristallisé en cas de déshydratation.
C'est une double hélice à enroulement droit contenant des bases très inclinées constituant une hélice plus courte et plus large que la précédente. Son pas (une tour de spire) est de 2.8nm.


3 ADNZ

Forme a enroulement gauche, la distance entre 2 bases adjacentes est de 0.77nm, le squelette sucro-phosphate de la double hélice à une forme en zigzags.
Elle est parfois retrouvée sous certaines conditions. Son intérêt exact n'est pas encore connu.


4 ADNC

Ressemble a l'ADNB avec un tour de spire de 3.3nm et 9 paires de base par tour de spire.

5 ADND

Obtenu par synthèse, ne contient pas de G-C.

6 ADNP

Retrouvé chez le virus Pfl, 3.62 paires de bases par tour de spire.


II.C. Structure tertiaire

L'ADN est étroitement lié à certaines protéines pour qu'elle soit condensée un maximum.
Dans le cas contraire, elle ne tiendrait pas dans le noyau (Si on déroulait l'ADN humain, il mesurerait 2m).
La liaison entre l'ADN et les protéines va nous donner la structure tertiaire.
Elle représente en faite : La fibre chromatinienne.
Les principales protéines associées à l'ADN sont des protéines basiques caractérisées par leur richesse en lysine et argenine appelées :
Histone.
• On en distingue 5 types : H1, H2a, H2b, H3, H4.
Lorsqu'on isole la fibre chromatinienne, elle apparaît comme un collier de perles dont le fil serait l'ADN reliant des structures nommées nucléosomes.
Un nucléosome comporte un octamère d'histone constitué de 2 molécules de chacune des protéines histones suivantes : H2a, H2b, H3, H4 et un segment d'ADN de 200 paires de bases.
On peut subdiviser le nucléosome en :
• Un noyau nucléosomique représenté par l'octamère ainsi qu'un segment d'ADN de 140 paires de base qui fait un tour et ¾ autour de l'octamère.
• Deux liens internucléosomiques, c'est les 2 segments d'ADN qui relient les 2 noyaux nucléosomiques (30 paires de chaque côté).

- Le nucléosome représente le 1er degré de condensation de l'ADN, on parle de la fibreA.
- Le 2ème degré de condensation est l'enroulement d'une succession de nucléosomes en un segment hélicoïdal pour former une fibre solénoïde, on parle alors de fibreB.
La condensation fait intervenir les histones H1 qui agissent au niveau des liens internucléosomiques.
- Le degré final de condensation est dû à l'enroulement de la fibre solénoïde en une super boule.


III Chromatine inter phasique

III.A. Morphologie

La chromatine est constituée par l'ADN organisé en fibres nucléosomiques selon le type cellulaire, elle peut apparaître au M.O après coloration soit en grosses mottes (grains) régulière, en petite motte, en granulations fines…
La finesse de la chromatine exprime le degré d'activité de la cellule.
Pendant la division cellulaire, la chromatine va se condenser pour former le chromosome, on peut subdiviser la chromatine en : hétérochromatine et euchromatine.


III.A.a. Hétérochromatine

Représente 80 à 90% de l'ADN nucléaire, c'est une chromatine dense qui est non-transcrite (ADN inactif).
Elle a la structure solénoïde et très riche en H1 et existe sous 2 formes :
• Constitutive :
ADN non génique (pas de gènes), il existe autours des centromères et est représenté par le brin long du chromosome Y.
• Facultative :
Contient des gènes réprimés, la séquence des gènes réprimés différent d'un type cellulaire à un autre, c'est ces mécanisme qui provoquent la différenciation cellulaire.
Exemple :
Le gène de la cytokeratine qui est exprimé des keratinocytes est réprimé dans les fibroblastes. Egalement la quasi-totalité d'un des chromosomes X chez une femme est réprimé et forme le corpuscule de Barr (Structure dense biconvexe plaqué contre la face interne de la membrane nucléaire).


III.A.b. Euchromatine

Non visible en microscopie-optique, c'est des fibres chromatiniennes despiralisées.
C'est des fibres actives génétiquement :
Elle correspond à des molécules d'ADN en cours de transcription ou de réplication.


III.B. Biochimie

Le contenu du noyau est constitué de :
• 50% de protéines non histone
• 23% histone.
• 23% ADN.
• 4% ARN.
Les histones peuvent subir plusieurs modifications : phosphorillation, méthylation, acétylation qui jouent un rôle de régulation de l'expression des gènes.
H1 est en quantité importante au sein de l'hétérochromatine et peut subir une phosphorillation pour donner une compaction accrue de la chromatine.
Les protéines non histones sont :
• Protéines acides ex : protéine de structuration du noyau, les lamines (Dans le cytosquelette et permettent de fixer les télomères).
• Protéines enzymatiques : ADN polymérase (réplication de l'ADN) et ARN polymérase (Transcription de l'ADN).
• Protéines de la régulation de la transcription ex : protéine en doigt de Zinc, protéine a Leu Zipper.
• Protéines pénétrant temporairement dans le noyau ex : Ubiquitine.


IV Organisation de l'information génétique

IV.A. Génome d'une espèce

L'ensemble de l'ADN contenu dans une cellule d'une espèce constitue le génome.
- Chez les eucaryotes, la quasi-totalité du génome se retrouve dans le noyau, juste une petite quantité d'ADN dans la mitochondrie (génome mitochondrial).
- Alors que chez les procaryotes, en plus de leur génome qui est représenté par l'ADN circulaire baignant dans le cytoplasme, on retrouve le génome plasmidique.


• Taille du génome "valeur C"

Elle est définie comme la quantité d'ADN présente dans les gamètes (haploïdes) d'une espèce donnée.
Les mesures sont en général effectuées sur les spermatozoïdes afin d'éviter toute variation de la teneur en ADN qui ont lieu lors du cycle cellulaire de la cellule somatique.
Cette quantité d'ADN étant stable pour une espèce donnée = La valeur C.
Cette valeur peut être exprimée soit en nombre de bases (fréquent), ou en quantité de poids de l'ordre du picog ou en masse moléculaire en Dalton (1da=1.67x10-24 g) ou enfin en unité de longueur (µm).
La taille d'un génome varie de 103 à n1011 paires de bases (109 pour l'être humain), c'est les virus et les plasmides qui possèdent les plus petit génome = 103.
Après viennent les procaryotes avec 106, enfin les eucaryotes qui varie de 105 à 1011. Le génome des mitochondries est de l05.
Remarque:
Il n'y a pas de corrélation simple entre la "valeur C" et la complexité d'un organisme.


IV.B. Classes d'ADN

• Pseudo gène :
Structure qui ressemble à un gène donné mais non fonctionnel.
Ex : Pseudo gène de la famille des globines.
• ADN satellite :
Séquence de 100 à 6500 paires de bases répétées en tandem (l'un après l'autre).
• ADN minisatellite :
10 à 20 paires de bases répétées en tandem.
• ADN microsatellite :
2 à 5 paires de bases répétées en tandem.
Et c'est grâce à eux qu'on fait l'empreinte génétique car il n y pas le même nombre.
• Line :
Séquences répétées dans le génome, 6500 et plus.
• Sine :
Séquences répétées dans le génome : 300 paires de base.
Ex : Séquence Alice.
• Elément LTR (Long terminal repet) :
à la fin d'un gène.
• Transposons d'ADN :
fragment d'ADN.
• Chez les procaryotes, la majorité de l'ADN est codante et la séquence d'un gène ne comporte pas de partie non codante.


IV.C. Les gènes

IV.C.a. Définition

C'est l'unité de l'hérédité, c'est une séquence d'ADN qui est nécessaire à la production d'un produit fonctionnel.

IV.C.b. Structure d'un gène



IV.C.c. Classification des gènes

Selon leur fonction, les gènes sont divisés en:
• Gène de structure
• Gène régulateur :
Régule l'expression ou l'inhibition d'autres gènes.
On peut également les classer selon le nombre de leurs copies :
• Gènes uniques ou quasi-unique : C'est la plus grande majorité des gènes ex : Gène qui code pour l'insuline.
• Les familles de gène : C'est des gènes qui codent pour des protéines grossièrement analogues. Selon la théorie de l'évolution, ça serait à l'origine un seul gène qui se serait dupliqué mais chacun aurait subit des mutations, ex : Gène de globine a ainsi que le gène de la myosine et actine.
• Les super-famille des gènes : regroupent les gènes dont l'homologie est partielle mais concernent des séquences fonctionnelles superposables. Selon la théorie de l'évolution, elle a la même origine que la précédente mais serait survenue plutôt. Ex : La superfamille des Ig (immunoglobuline)
----------------------------


- 2) Réplication de l'ADN


I Définition

La réplication de l'ADN est un mécanisme complexe au cours duquel la quantité du matériel génétique cellulaire double.
Elle se déroule pendant la phase S du cycle cellulaire, l'ADN est alors en double exemplaire dans la cellule mère pour que chaque cellule fille reçoive une copie complète de l'ADN.
Ce processus peut-être appelé duplication car on obtient deux molécules d'ADN à partir d'une seule.


II Mécanisme de la réplication

II.A. Chez les procaryotes

La réplication de l'ADN dans les cellules eucaryotes et procaryotes se déroule selon un mécanisme identique, elle est cependant beaucoup plus complexe chez les eucaryotes.
On prend comme exemple d'étude : L'E.Coli.
On peut subdiviser la réplication en 3 temps :


II.A.a. Initiation

Chaque brin de la double hélice parental est copié en brin complémentaire, il en résulte deux doubles hélices d'ADN à partir d'une seule, c'est pour cela qu'on parle de réplication semi-conservatrice.
Sachant que la partie servant de matrice est = ADN parentale et l'ADN copié en brin complémentaire = ADN néoformé.

La réplication est dite orientée et se fait au niveau d'un site spécifique, et pour l'E.Coli c'est le site Ori C.
Cette Ori C est une séquence de 246 paires de bases qui contient 4 sites spécifiques, une protéine spécifique s'associe à ces 4 sites et initient l'assemblage des protéine et des enzymes nécessaires à la réplication.
On aura les étapes suivantes :
• Déroulement de l'hélice par la topoisomérase, appelée aussi gyrase.
• Ouverture de l'hélice par l'hélicase.
• Stabilisation transitoire de la partie déroulée, c'est-à-dire son maintient ouverte par les protéines SSB (Single Strand Binding protéine soit protéine se liant à un seul brin).
Ceci correspond au début de la formation de l'œil de réplication dont les bords en "Y" sont appelés fourche de réplication.


II.A.b. Elongation

La synthése de l'ADN est bidirectionnelle à partir de l'Ori, c'est-à-dire qu'elle a lieu le long de la molécule dans les deux sens opposés.
L'élongation nécessite l'action d'un type d'enzyme spécifique : L'ADN polymérase qui utilise comme substrat les disoxyribonucléoside triphosphate (dNTP) car la polymérisation nécessite de l'énergie.
Chacun des deux brins d'ADN situé au niveau de la fourche de réplication sert de matrice d'une nouvelle molécule d'ADN.
Les deux brins parentaux sont anti-parallèles ; l'un vers le sens 5'-3' et l'autre dans le sens 3'-5'.
L'élongation de l'ADN progresse toujours dans le sens 5'-3' et produit un brin complémentaire et anti-parallèle au simple brin d'ADN.
Pour commencer la synthèse de l'ADN, les ADN polymérase ont besoin d'une petite région double brin formée d'une amorce d'ARN d'une dizaine de bases appariées aux brins matrices.
Cette amorce (primer) est synthétisée par une ARN polymérase appelée primase.
Ces amorces d'ARN sont indispensables car l'ADN polymérase a besoin d'une extrémité 3'-OH libre pour lier un dNTP.
L'élongation se fait grâce à l'ADN polymérase III.
Comme l'action de l'ADN polymérase se fait que dans le sens 5'-3' et que les brins matrices sont anti-parallèles, il existe sur la fourche de réplication 2 mécanismes de réplication différentes :


1 Synthèse d'un brin direct (précoce)

C'est le brin synthétisé complémentaire du brin parental orienté 3'-5'.
La progression de la copie a le même sens que la progression de la fourche de réplication ce qui permet une synthèse continue dans le sens 5'-3' jusqu'au point de terminaison.


2 Synthèse d'un brin retardé (tardif)

Brin complémentaire du brin parental orienté 5'-3'.
Le sens de la progression de la copie est opposé au sens de la progression de la fourche de réplication.
Ce brin ne peut-être synthétisé de façon discontinue sous la forme d'un fragment d'Okazaki.
Chaque fragment commence par une amorce d'ARN, il y a après élongation par l'ADN polymérase III, ensuite digestion de cette amorce oar une RNase H, puis remplacement par un fragment d'ADN grâce à l'ADN polymérase I et enfin liaison des fragments d'Okazaki par l'ADN ligase.



II.A.c. Terminaison

Elle nécessite des mécanismes enzymatiques encore mal connus.
Sur le plan morphologique de l'E.Coli, on remarque la formation de la forme ? au cours de la réplication qui va aboutir à la séparation de deux molécules d'ADN.



II.B. Chez les eucaryotes

La réplication est également semi conservatrice bidirectionnelle et orientée.
C'est le même principe avec cependant certaines différences :
- Chez les eucaryotes, le site origine de réplication est appelé "Séquence autonome de réplication" (ARS = autonomious replication sequence).
Il existe sur l'ADN linéaire un très grand nombre d'ARS.
Au moment de la réplication, il se forme alors plusieurs yeux de réplication sur un même chromosome. Chaque unité de réplication est appelée réplicon.
- L'ADN étant associé aux histones, il faut que les nucléosomes se dissocient pour permettre le déroulement de l'ADN et sa réplication.
Les molécules nouvellement formées s'organisent très rapidement en nucléosomes en s'associant aux histones.
Chez les eucaryotes, 5 ADN polymérases sont décrites actuellement :
• L'ADN polymérase a qui a aussi une fonction primase en s'associant à une autre enzyme (protéine PCNA).
• L'ADN polymérases ? et e sont impliqués dans les mécanismes de réparation de l'ADN car elles ont une activité exonucléasique dans le sens 3'-5'.
• L'ADN polymérase d qui est responsable de l'élongation de l'ADN nucléaire. Il a une activité exonucléasique 3'-5'.
• L'ADN polymérase ? responsable de l'élongation de l'ADN mitochondrial.
Cas particulier des télomères :
Sur l'ADN linéaire, à la fin du segment qui a été répliqué par les fragments d'Okazaki, comment peut-être comblé le segment primer ?
Il existe une enzyme nommée la télomérase qui a une activité transcriptase inverse.

----------------------------
- 3) Structure et fonction de l'ARN :

I Introduction

Les ARN comme les ADN font partie des acides nucléiques qui sont des macromolécules comportant des ribonucléides.
Les cellules contiennent différents types d'ARN :
• ARNm (messager),
• ARNt (transport),
• ARNr (ribosomique)
• ainsi que des ARN nucléaire de petite taille exemple:
• ARNsn (Small nuclear RNA) et
• ARNsc (Small cytoplasmie RNA) et les
• ARN nucléolaires (nucléole) c'est le ARNsno et enfin le
• ARNi (interférence ou intérférent).


II Structure et fonction de l'ARN

II.A. Caractéristiques générales

Les ARN par apport à l'ADN sont caractérisés par :
• L'ose qui est un ribose (non un désoxyribose)
• Les bases rencontrées sont A, G, C et U (l'uracile au lieu de la thymine de l'ADN).
• Une seule chaîne nucléique qui est plus courte que la double hélice d'ADN.
Il faut savoir que dans une même chaîne d'ARN des portions peuvent être sous forme bicaténaire (2 brins)
Exemple : ARNt et ARNi.


II.B. ARNm

Sachant que ORF signifie Open Reading Frame, c'est la phase ouverte de lecture, la partie codante.
L'ARNm agit comme une matrice pour la synthèse protéique, c'est un intermédiaire qui transporte l'information génétique du noyau vers le cytoplasme.
L'ARNm est très instable, durée de vie très courte, elle est de quelques minutes chez les procaryotes et de quelques heures chez les eucaryotes.
L'ARNm est formé d'une seule chaîne de nucléotides qui comporte une succession de triplet nucléique.
Chaque triplet constitue un codon spécifique d'un acide aminé donné.
Ils sont synthétisés au niveau du noyau par transcription de l'ADN.
Initialement, cette transcription forme un précurseur: Le pré-ARNm qui contient des introns éliminés lors de l'épissage aboutissant a l'ARNm mûr.
L'extrémité 5' de l'ARNm des eucaryotes est modifiée par ajout d'une coiffe sous forme d'un nucléotide modifié, c'est le 7-méthylguanosine.
La mise en place de cette coiffe est appelée : Le capping et ce processus protége l'ARNm contre la dégradation par les 5'-endonucléases présentes dans le cytoplasme et c'est aussi un signal autorisant les ribosomes à reconnaître le début de la molécule d'ARNm.
Alors que l'extrémité 3' est modifiée par l'addition d'une queue poly-A (adénine) qui est une série de résidus adénine. La mise en place de cette queue est appelée : La poly-adénilation. Le rôle exact de cette queue est encore mal déterminé, mais on pense qu'elle permet de protéger l'extrémité 3' des exonucléases et signale la fin de la traduction.


II.C. ARNt

Ce sont de petites molécules qui permettent l'assemblage des acides aminés lors de la synthèse protéique et cela suivant un ordre spécifié par une séquence d'un ARNm.
Les cellules disposent de plusieurs ARNt différents, chacun lié spécifiquement à un acide aminé.
Chaque ARNt se lie également à un codon spécifique à l'ARNm ce qui permet de classer l'acide aminé à la bonne position.
Structure:
Les molécules d'ARNt contiennent entre 74 et 95 nucléotides (plus fréquemment 76).
Des appariements ont lieu entre certaines bases complémentaires ce qui conduit à une forme en feuille de trèfle caractéristique.
Plusieurs nucléotides de l'ARNt contiennent des modifications à type de méthylation, désamination… Le rôle de ces modifications n'a pas été encore élucidé.
La feuille de trèfle est constituée de plusieurs structures en épingle à cheveux appelé bras.
On distingue :
• Bras accepteur de l'acide aminé : Formé par l'appariement de bases situées aux extrémités 3' n'est pas apparié et c'est le point d'attache de l'acide aminé.
• Bras D (DHU) : Structure en épingle à cheveu qui contient du dihydrourique qui est un nucléotide pyrimidique inhabituel.
• Bras anti-codon : Structure également en épingle à cheveu, responsable de la reconnaissance et de la liaison au codon de l'ARNm.
• Bras variable (optionnelle) : présent dans certains ARNt et peut être petit (2 à 3 nucléotides) ou plus grand et atteindre 13 jusqu'à 21 nucléotides.
• Bras TfC : contient la séquence TfC ou f (phi) est un nucléotide modifié = pseudo-uracil.
Dans le cytoplasme des cellules eucaryotes on dénombre 30 à 40 types d'ARNt car chaque ARNt est spécifique à un acide aminé.


II.D. ARNr

Ils sont localisés dans les ribosomes qui sont des particules impliquées dans la traduction de l'ARNm en protéine.
Dans les ribosomes, les ARNr présentent une structure 3D due à l'appariement entre plusieurs régions.
L'ARNr forme une véritable trame sur laquelle se positionnent les protéines ribosomiques responsables de l'activité fonctionnelle du ribosome.
Chaque ribosome est constitué d'une grosse sous-unité et d'une petite sous-unité qui se lie lors de la synthèse protéique.
Ces ARNr ainsi que les sous-unités sont caractérisés par leur indice de sédimentation évalué en unité Svedberg (cf biophysique).
• Chez les procaryotes on a :
• Grosse sous-unité : Son coefficient de sédimentation est de 50S et constituée de l'ARNr 23S + 34 protéines.
• Petite sous-unité : Son coefficient de sédimentation est de 30S et est constituée de ARN 16S + 21 protéines.
• Chez les eucaryotes on a :
• Grosse sous-unité : Son coefficient de sédimentation est de 60S constitué de ARNr 5S, 28S et 5.8S + 49 protéines.
• Petite sous-unité : Son coefficient de sédimentation est de 40S constitué de l'ARNr 18S + 33 protéines.
Remarque :
L'ARNr mitochondrial est synthétisé à partir de l'ADN mitochondrial, sa taille est différente de l'ARNr cytoplasmique.


II.E. ARNsn

- Ils sont présents dans le noyau et sont impliqués dans certaines étapes de la transcription.
- Ils sont présents sous forme de particules ribonucléoprotéiques qui sont appelées SnRNP.


II.F. ARNsc

ARN cytoplasmique, et retrouvés sous forme de particules ribonucléoprotéique également appelées ScRNP.

II.G. ARN interférence

C'est un ARN double brin (bicaténaire) qui interfère avec un ARNm pour le cliver ou diminuer sa traduction en protéine.
Cet ARNi découvert récemment (Prix nobel 2006) est actuellement exploité dans le domaine oncologique, car il a la faculté d'inhiber la traduction de l'ARNm et le cancer est une sur expression d'un gène, une belle perspective.


III Conclusion

Les différents ARN jouent un rôle primordial dans l'expression des gènes en protéines.
- L'ARNm transfère l'information génétique du noyau vers le cytoplasme.
- Le ribosome (ARNr) est le traducteur c'est-à-dire qu'il permet de lire l'ARNm et d'assembler des acides aminés correspond aux triplets = codon.
- Les ARNt permettent de capter les acides aminés et de les présenter aux ribosomes.
- Et enfin les petits ARN (ARNsc, ARNsn et ARNi) participent à la régulation de l'expression des gènes.

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- 4 ) Les mutations

I Définition

Les mutations sont des altérations des séquences habituelles de l’ADN d’un organisme.
Elles sont soit naturelles suite à des erreurs dans la réplication ou lors des divisions, soit induite par des agents mutagènes physiques ou chimiques.
Les mutations qui touchent les cellules germinales sont transmises à la descendance, les conséquences sont variables selon que le produit du gène soit affecté ou non.
Les mutations survenant sur les séquences non codantes n’ont en général pas de répercussions sur le fonctionnement de l’organisme (Source de polymorphisme génétique).
Celle qui touche les séquences codantes sont à l’origine de maladies génétiques héréditaires et du cancer (Mais peuvent être bénéfique exemple : l’anticorps)


II Différents types de mutations

Elles sont divisées en 2 grandes catégories :
• Les mutations microlésionnelles (Soit ponctuelle ou instable) et
• Les mutations macrolésionnelles ou de plus grande ampleur (Concerne tout un fragment chromosomique et qui contient plusieurs gènes).
Nous restreindrons notre étude lors de ce cours sur les mutations microlésionnelles.


II.A. Les mutations ponctuelles

Ces mutations se regroupent en plusieurs catégories qui différent par les conséquences sur la protéine codée par le gène muté.

II.A.a. Mutation faux-sens

Mettent en jeu l’altération d’une unique base ce qui modifie le codon de telle sorte que l’acide aminé soit lui aussi modifié et ainsi on aura une modification de la protéine.
De telles mutations ont généralement lieu dans l’une des deux premières bases du codon (Au niveau de la 3ème base, il n y a généralement pas d’incidence).


II.A.b. Mutation non-sens (stop)

Mutation ponctuelle qui change le codon d’un acide aminé en un codon stop.
Cette mutation provoque l’arrêt prématuré de la traduction et il en résulte une protéine plus courte.
Ce type de mutation est souvent la cause de maladie car dans tous les cas, la fonction de la protéine est altérée.


II.A.c. Mutation Frameshift (déphasage du cadre de lecture)

Due à l’insertion de bases surnuméraires ou à la délétion de bases existante dans la séquence d’ADN d’un gène. Ces mutations ont toujours un effet sérieux sur la protéine codée car il y a changement de plusieurs acides aminés.

II.A.d. Mutation silencieuse

Certaines mutations peuvent se produire au niveau de la 3ème base d’un codon car le code génétique est dégénéré (cf cours du code génétique) et par conséquent, cela n’a aucune incidence sur les acides aminés codés. Les mutations silencieuses n’ont pas d’effet sur la protéine.
Elles tendent à s’accumuler dans l’ADN des organismes sous forme de polymorphisme et par conséquent elles contribuent à la variabilité des séquences d’ADN des différents individus d’une même espèce.
Remarque

Les dernières recherches concernant les mutations silencieuses ont prouvé que ces dernières n’était pas aussi silencieuse que cela et que la protéine codée n’est pas conforme à celle résultant d’un gène non muté (cf : La Recherche N° 406).


II.A.e. Mutation modulant l’expression d’un gène

Ces mutation touche des régions régulatrice du gène ex : « promoteur,le codant d’initiation ou le site de polyadération, ou bien les gènes codants les facteurs de transcription », a cause de ces mutation le gène peut devenir incapable de synthétiser la proteine ou la synthèse devient insuffisante.
Remarque

Les mutation ponctulle implique le remplacement d’une base purique par une base pyrimidique ou l’inverse sont appelées transversion, les remplacements mettant en jeux deux bases puriques ou 2 bases pyrimidiques sont appelées transition.
Transition ou transversion représente la substitution (remplacement d’une base par une autre).



II.B. Les mutation instable

Les séquences instablmes sont formées par la répétition successives et homogene d’un motif de quelque nucléotide exemple: (TG)n ou (CAG)n.
Dans la population générale le nombre de répétition observé est variable mais relativement instable, l’instabilité naît de la longueur de la répétition homogène de la même séquence : les séquences les plus longues sont les plus instables, et les maladies qui ont résulte sont le plus souvent des maladies neuromusculaire.
Les séquences instables peuvent être situer dans la région traduite d’un gène exemple : La chorée de Huntington, dans un intron ex : Ataxie de Freidreich, ou dans la région flanquante ex :au debut du gène dans le syndrome X fragile, ou a la fin d’un gène ex Myotonie steinert.


III Les agents Mutagène

Les causes se répartissent en 4 grandes catégories:
• Les substances chimiques :
Elle son très diverse on peut citer les agents alkylan(éthyle méthane et sulfotane), et les agents désaminant (acide nitreux et bisulfite), et les analogues des nucléotides (5-bromouracile, 2 amino purine, les acridines, aflotixine B1)
• La chaleur.
• Les rayons ultra violets.
• Les radiations ionisantes : rayon X, rayon Gama, qui ont des effets cancérigène ex : Leucémie ou stérilité fréquente chez les radiologues.


IV Mutation et maladies chez les eucaryotes

• Chez les organismes supérieur et l’homme, les mutations de l’ADN provoquent des maladies génétiques diverses, exemple: La Mucoviscidose, La Drépanocytose et l’Hémophilie.
• La mutation provoque aussi le cancer.
• Les maladies génétiques sont dites héréditaire quand elles sont portées par les cellules germinales qui transmettent les tares à la descendance.
• Les mutations sont aussi responsable d’avortement, car certaines mutations appelé létale produisent des embryons non viable.
• Les mutations associées au cancer touche généralement les gènes qui régulent le cycle cellulaire, comme les facteurs de croissances, les protoencogène, les gènes suppresseurs de tumeur (effet inverse des protoencogène), les gènes de l’apoptose.


V Mutation chez les procaryotes

Il peuvent présenter des mutations diverse on décrie ainsi plusieurs mutants :

V.A. Les mutants auxotrophes

La mutation provoque l’incapacité de synthèse d’un produit nécessaire à la survie, si le microorganisme est cultivés il est nécessaire d’ajouter au milieu de culture la substance que le microorganisme ne peut pas la produire.

V.B. Les mutants thermosensibles

Le microorganisme ne peut survivre et se multiplier qu’’à une température bien précise.

V.C. Des mutants résistants aux antibiotiques

Une bactérie qui est au départ sensible à un antibiotique donné, devient apte à survivre et se multiplier dans un milieu de culture qui contient cet antibiotique, ceci est due le plus souvent à une mutation d’un gène codant pour une protéine qui est une cible pour l’antibiotique.

V.D. Mutants de régulation

Les bactéries mutés perdent la capacité à régulé l’expression d’un gène ou d’un aperon, ex : E-coli qui exprime les gens nécessaire pour le catabolisme du lactose même lorsque il n’y a pas de lactose dans le milieu.

VI Taux de mutation

Les mutation spontanées sont des événements rares à cause de la grande précision du processus de réplication de l’ADN, le taux de mutation spontané chez les bactéries et de l’ordre de 10-10, pour un gène donné et avec une seul bactérie mutante pour 10puissance 6 cellules.
Pour un organisme donné, le taux de mutation est caractéristique de chaque gène.
Il faut savoir qu’un gène muté peut retrouver sa structure d’origine par le phénomène de mutation reverse, ce type de mutation est spontané et très rare.

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- 5 ) Les systèmes de réparation de l'ADN



I Introduction

La réplication ou la conservation de la structure primaire de l'ADN peut dans certains cas ne pas être parfaite.
Lorsque l'ADN est endommagé ou répliqué de façon incorrecte, certains nucléotides ne sont plus complémentaires sur la double chaîne d'ADN, on sera en présence d'un mésappariement entre les nucléotides.
La réparation vise soit à arranger des bases modifiées soit à remplacer une base azotée ou un nucléotide soit carrément un fragment d'acide nucléique (10 nucléotides).


II Lésions de l'ADN

II.A. Les agents altérants

Les lésions de l'ADN peuvent être causées par des agents physiques et chimiques.

II.A.a. Agents physiques

Les UV, rayon X, la radioactivité, exemple : Exposition à des UV et on aura l'apparition de dimères de thymines, également l'augmentation de la température entraîne des dépurination (enlever les bases C et G) de l'ADN et désamination des bases.

II.A.b. Agents chimiques

Peuvent être d'origine cellulaire comme la modification du PH ou peuvent être exogènes comme les drogues de la chimiothérapie exemple : Cisplatine, acridine, hydrocarbures cycliques (cf l'annexe).
Remarque
• En plus de ces agents, des erreurs peuvent se produire au cours même des phénomènes de réplication, ceux-la sont inévitables lorsque l'on considère la vitesse de réplication (réplication de 100 nucléotides/s) et le nombre colossale de nucléotides rentrant en jeu.


II.B. Les différents types d'altérations des bases

La nature chimique des bases azotées est essentielle pour le message génétique.
De nombreuses modifications de ces bases peuvent entraîner des mutations (altération de l'ADN):
• La désamination de l'adénine donne l'hypoxantine qui, préférentiellement complémentaire à la cytosine.
• La méthylation de la cytosine donne le 5-méthyl cytosine qui va se lier à l'adénine.
• Les analogues structuraux de bases, exemple : 5-bromouracile qui s'hybride avec la guanine (Le 5-bromouracile prend la place de la thymine et se lie à la G). On a également le 2-aminopurine qui se lie à la cytosine.
• Certains agents chimiques comme le 2-méthyl nitrosamine qui réagit avec les bases en ajoutant des radicaux ou en s'intercalant entre les bases au sein de la double hélice (bromure d'éthylium) donc insertion d'une base.


III Système de réparation de l'ADN

La fréquence des lésions dans l'ADN est très élevée :
• Dépurination due à la température et qui atteint 5000 cellules/jour.
• Désamination atteint 100 cellules/jour.
• Dimérisation de T atteint 60 000 à 80 000 cellules par heure d'exposition au soleil mais les mécanismes de réparation sont très efficaces et sont de l'ordre de 99.9% ainsi seul une nombre minime de lésions est transmis à la descendance, exemple : lésion par dimérisation de T sur un million est transmise à la descendance.
La persistance de ces anomalies peut entraîner la mort de la cellule (par apoptose) ou sa cancérisation.
Plusieurs mécanismes rectifient les erreurs survenues sur l'ADN :


III.A. Pendant la phases S : (Correction sur épreuve)

III.A.a. Rôle de l'ADN polymérase

In vitro chez E.Coli, l'ADN polymérase introduit une base incorrect par 10 000bases.
L'ADN polymérase à la possibilité de détecter les bases anormales, de les exciser grâce à leur activité exonucléasique et de les replacer par la base correcte.
Système de réparation sur épreuve (réplication a lieu pendant la réplication).


III.A.b. Rôle des mut L et S

Les mésappariements entre des bases normales mais non complémentaires provoquent une formation d'une protubérance dirigée vers l'extérieur de l'hélice, cette protubérance est détectée pendant la phase S par une protéine : La mut-S, alors qu'une autre protéine ; la mut-L recherche une zone d'interruption sur la région voisine de l'ADN néosynthétisé.
S'il existe une zone d'interruption, la mut-L excise le brin au niveau du mésappariement de telle sorte que le segment compris entre la zone d'interruption et le site de mésappariement soit éliminé, l'ADN polymérase recommence la synthèse du segment éliminé.



III.B. En dehors de la phase S

III.B.a. Réparation sans excision (directe)

Exemple : La photoréactivation : Les dimères de thymines induits par les UV solaires sont monomérisés (séparés) par l'ADN photolyase (enzyme de photoréactivation) en présence de la lumière visible (photon).

III.B.b. Réparation d'une base

1 Excision d'une base

Elle se déroule en cinq étapes successives :
• Une ADN-glycosilase reconnaît la base altérée et l'élimine par excision.
• Le site de l'ADN ainsi modifié devient un site AP (apurique ou apyrimitique)
• Le brin d'ADN est interrompu au niveau de l'excision par une endonucléase (coupe à l'intérieur de l'ADN) = AP endonucléase qui appartient à un complexe enzymatique (facteur protéique + enzyme), elle élimine par hydrolyse la liaison phosphodiester, le désoxyribose qui était lié à la base altérée.
• Une ADN polymérase ? chez les eucaryotes associent un nucléotide complémentaire du nucléotide qui était associé au nucléotique excisé.
• ADN ligase : qui fait la liaison entre le nouveau nucléotide et le brin d'ADN modifié.



2 Excision de nucléotides

Elle se déroule en 3 étapes successives :
• Un complexe enzymatique comporte une exonucléase enlève un oligonucléotide (dizaine de bases) du brin à réparer.
Ce complexe nécessite les facteurs protéiques spécifiques.
• Les nucléotides manquants sont remplacés un par un par l'ADN polymérase qui utilise comme modèle les brins complémentaires.
• Une ADN ligase assure la continuité du brin d'ADN.



3 Cassure du double brin d'ADN

(lésions concernant surtout les parties non codantes donc pas d'influence)
La réparation se fait soit :
• Les extrémités des deux bras cassés sont juxtaposées et rabotées puis liés. Au cours du phénomène, il y a perte de quelques nucléotides et la séquence originale de l'ADN n'est pas reconstituée Le plus souvent, cela est sans conséquent puisque cela survient dans les parties non codantes.
• La séquence des deux brins cassés peut-être reconstituée par copie de la équivalente du 2ème chromosome.
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime29/10/09, 07:23 pm

- 6 ) La transcription


I Définition

Synthèse enzymatique ARN sur un ADN matrice, celle-ci constitue la première phases de processus de l’expression du gène.
La transcription est catalysée par une ARN polymérase qui a besoin d’un ADN matrice ainsi que de ribonucléotides (NTP sachant que N= A ou G ou C ou U) et du Mg2+.
La synthèse de l’ARN se déroule toujours dans une direction fixe 5’-3’ de la molécule d’ARN.
Habituellement, un seul des deux brins d’ADN est transcrit, le brin d’ADN matrice est appelé anti-sens et l’autre brin complémentaire est le brin sens car la séquence d’ARN est une copie direct du brin sens avec les U à la place des T.


II Mécanisme général de la transcription

Elle se déroule en 3 étapes :

II.A. Initiation

Implique la fixation d’une ARN polymérase à l’ADN double brin (Les ARN polymérase est une enzyme à plusieurs sous-unité).
Elle se fixe à l’ADN double brin au niveau de site appelé promoteur qui est une séquence d’ADN se situant en amont du gène à transcrire du côté 5’ du brin sens.
C’est à leur niveau que se déroule et s’ouvre localement la double hélice d’ADN (Début de formation de la bulle de transcription).
La polymérase lance ensuite la synthèse du brin d’ARN à partir d’un nucléotide spécifique appelé site de départ, celle-ci est définie comme la position +1 de la séquence du gène.
L’ARN polymérase et ses co-facteurs, lorsqu’ils sont rassemblés sur l’ADN matrice forment le complexe de transcription.



II.B. Elongation

L’ARN polymérase ajoute des ribonucléotides de manière covalente à l’extrémité 3’ de la chaîne croissante de l’ARN et donc synthèse dans le sens 5’-3’.
Ce phénomène se déroule alors que l’enzyme se déplace dans le sens 3’-5’ le long du brin ADN matrice.
Lors de la transcription, il y a toujours de petites séquences d’ADN-ARN hybride (12 nucléotides).
Lorsque l’enzyme se déplace, elle déroule localement l’ADN pour permettre la synthèse de l’ARN.
L’hélice est reformée derrière la polymérase (déplacement de la bulle dans le sens de la synthèse).
L’ARN polymérase d’E.Coli se déplace de 40bases/sec à 37° donc transcription plus lente que la réplication.



II.C. Terminaison

La fin de la synthèse de l’ARN et la dissociation du complexe de la transcription se déroule à une séquence spécifique appelée terminateur, cette région pousse la polymérase a marquer un temps d’arrêt et par conséquent cesser la transcription.
L’hybride ARN-ADN est séparé permettant de nouveau la formation de l’ADN double brin.
ARN polymérase et ARN synthétisé sont libérés de la molécule d’ADN.
L’ensemble promoteur-gène-terminateur constitue une unité de transcription.
Une unité de transcription peut contenir plusieurs gènes.


III Particularité de la transcription chez les procaryotes

III.A. L’ARN polymérase des procaryotes

Chez les procaryotes, les ARN polymérases les plus étudiées sont celles de l’E.Coli.
De ces études, on a conclu qu’un seul type d’ARN polymérase est à l’origine de la synthèse de tous les ARN. L’ARN polymérase d’E.Coli est constituée de cinq sous-unités :
• Deux sous-unités ? qui se lient aux séquences régulatrices, la sous-unité ? forme les liaisons phosphodiester de l’ARN.
• La sous-unité ?? se lie à l’ADN matricielle (ADN anti-sens).
• La sous-unité ? reconnaît le promoteur et initie la synthèse.
On nomme holoenzyme la forme complète (les 5 sous-unités) de l’ARN polymérase, cette holoenzyme peut-être séparée en 2 sous-unités, la sous-unité ? appelée facteur ? et le reste de l’enzyme appelé noyau de l’enzyme.
Au début, on a libération de ? et l’enzyme continue.
Le facteur ? est indispensable dans la reconnaissance du promoteur et la fixation de l?ARN polymérase à son niveau, il est donc essentiel à l’initiation pendant la phase d’élongation, le facteur ? est libéré et seul le noyau de l’enzyme entre en jeu.



III.B. Le promoteur

Le promoteur est constitué de deux séquences communes sur le côté 5? en amont du site d’initiation.
Ces séquences sont : Le motif TTGACA (position -35), c?est à ce niveau que se fixe le facteur ?. Ainsi que le motif : TATAAT (Position -10). C?est à ce niveau que s’ouvre la double hélice d’ADN = initiation.


III.C. Elongation

La chaîne d’ARN commence par 3 phosphates associés soit à G ou A.
Le facteur ? est libéré et y a formation de liaisons phosphodiesters entre les nucléotides jusqu’au signal de terminaison au niveau du terminateur.


III.D. Terminaison

Lors de la terminaison, il y a formation à la fin de l’ARN transcris d’une structure dite en épingle à cheveu. Deux types de sites sont décrits selon que l’ARN polymérase a besoin ou non de facteur supplémentaire pour réaliser la terminaison.
Ce sont :


III.D.a. Les terminateurs intrinsèques

Ce sont des sites de terminaison (région poly U), ils ne font intervenir aucun facteur supplémentaire pour assurer la terminaison.

III.D.b. Les terminateurs Rhô-dépendant

Ce sont des sites de terminaisons qui ont besoin des facteurs rhô pour assurer la terminaison et la libération du transcrit.
La structure en épingle de cheveu provoque le ralentissement voire l’arrêt de l’ARN polymérase pour permettre l’action des sites de terminaison.



IV Particularité de la transcription chez les eucaryotes

C’est des mécanismes proches de ceux décrits chez les procaryotes, des différences portés sur la complexité de l’initiation, l’absence d’une terminaison aussi bien définie que chez les procaryotes et la présence de 3 enzymes, chacune réalisant une transcription spécifique.
Les trois types d’ARN polymérases sont :
• ARN polymérase I : Elle est intranucléaire et synthétise les ARNr e grandes tailles qui sont : 18S, 5,8S, 28S = gène de classe I.
• ARN polymérase II : qui transcrit les pré-ARNm = gène de classe II.
• ARN polymérase III : transcrit les ARN polymérase, ARNr 5S ainsi que tous les ARNt = gène de classe III. Ils seraient également résponsable de la transcription des petits ARNsn, so, sno.
Tous ces ARN polymérase sont des protéines contenant de 8 à 14 sous-unités.
Aucune de ces ARN polymérase ne reconnaît directement son promoteur, il lui faut un facteur de transcription et sont très nombreux et très différents.
Les différentes étapes de la transcription sont spécifiques pour chaque type polymérase.


• Type de description : Transcription de pré-ARNm

IV.A.a. Initiation

Le promoteur est une séquence consensus, la plus importante étant la boite TATA (TATA box) située à -25, on peut retrouver deux autres séquences qui sont CAAT box située à -40 et GC box située à -110.
L’action de l’ARN polymérase II nécessite l’action des facteurs de transcription : TFII surtout la TFIID qui est nécessaire pour l’initiation puis viennent les autres facteurs : TFIIA, TFIIB, TFIIF, TFIIE, TFIIH, TFIIJ.



IV.A.b. Elongation

Ajout des nucléotides : ATP, CTP, UTP, GTP, une chaîne d’ARN se forme et s’allonge dans le sens 5’-3’.

IV.A.c. Terminaison

Le transcrit formé est clivé en endroit précis, une vingtaine de base en aval d’un site (riche en A) : AAUAAA, appelé signal de clivage.
La poly-A polymérase ajoute immédiatement de 100 à 250 A selon l’organisme considéré à l’extrémité 3’.
Remarque :
La maturation des ARN sera détaillée en td. Tous les ARN subissent une maturation sauf l’ARN m des procaryotes, ARNr (5S) des eucaryotes et enfin les petits ARN cytoplasmiques.

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- 7) La traduction


I Définition

C’est le processus qui conduit à la synthèse des protéines à partir des ARNm.
Il est sensiblement identique chez les procaryotes et les eucaryotes.
Ce phénomène a lieu au niveau du cytosol, il fait intervenir l’ARNm comme matrice, les ARNt comme adaptateurs en portant les acides aminés dans l’ordre spécifié par l’ARNm et les ribosomes comme support et machinerie enzymatique.


II Les différentes étapes de la traduction

Chaque étape nécessite du GTP (Guanosine triphosphate) utilisé pour le mouvement du ribosome et fixation des facteurs protéiques (Régulation).
L’ATP est utilisée pour charger les ARNt et défaire les ribosomes de l’ARNm.
La traduction a 3 étapes :


II.A. Initiation

II.A.a. Chez les procaryotes

La petite sous-unité ribosomale se fixe aux facteurs IF1 et IF3, ensuite IF2 lié au GTP se fixe également sur la petite sous-unité et ainsi la formation du complexe d’initiation qui va se fixer à l’ARNm au niveau d’une séquence particulière et est appelée chez les procaryotes : séquence Shine-Dalgarno et cette dernière se trouve en amont de l’initiation et permet par localiser le codon AUG d’initiation.
Un ARNt initiateur chargé avec de la méthionine (aminoacyl ARNt) se fixe au codon initiateur AUG ainsi IF3 est libéré.
Puis fixation de la grosse sous-unité ribosomale et libération de IF1 et IF2 avec hydrolyse de GTP en GDP.
Remarque :
L’ARNt qui reconnaît le codon méthionine est différent de celui qui incorpore la méthionine au cours de l’élongation. C’est un ARNt qui porte un résidu méthionine formylé (Aussi bien chez les procaryotes que chez les eucaryotes).


II.A.b. Chez les eucaryotes

L’initiation est pratiquement identique que chez les procaryotes mais elle différent sur certains points :
• La séquence de liaison des ribosomes correspond à la coiffe de l’ARNm.
• Les facteurs d’initiation qui entrent en jeu sont différents et plus nombreux.
On peut avoir jusqu’à 9 facteurs dans le globule rouge, exemple : eIF2, eIF3, eIF4.
• Les facteurs d’initiation sont indispensables pour assurer la liaison entre l’ARNm et l’ARNt et assurer la formation complète du ribosome.


II.B. Elongation

Le ribosome complet contient deux sites de fixation :
• Le site P : site peptidique occupé au début de l’élongation par l’ARNt méthionine.
• Le site A : site accepteur positionné au-dessus du 2ème codon.


II.B.a. Chez les procaryotes

Lorsque la grosse sous-unité rejoint la petite sous-unité, le site A est disponible pour accueillir le 2ème ARNt chargé d’un acide aminé dont l’anti-codon est complémentaire du 2ème coson de l’ARN.
Le 2ème ARNt se lie au site A par l’intervention de facteurs EFTU-GTP et donc on aura formation du complexe acide aminé + ARNt + EFTU + GTP.
Puis, il y a libération de EFTU qui est maintenant lié au GDP.
Ce facteur EFTU sera réactivé par le EFTS.
Quand les deux sites A et P sont occupés par les ARNt chargés d’acides aminés qui sont côte à côte ainsi la 1ère liaison peptidique est formée catalysée par un complexe enzymatique qui est le peptidyl transférase de la grosse sous-unité (CO-NH).
Les liaisons entre la méthionine et l’ARNt sont rompues par l’ARNt déacylase.
Le ribosome effectue ensuite une translocation et se déplace ainsi jusqu’au codon suivant grâce au facteur de translocation : EFG-GTP.
L’ARNt qui n’est plus chargé est expulsé en transitant par le site E qui est retrouvé que chez les bactéries.



II.B.b. Chez les eucaryotes

L’ARNt est expulsé directement dans le cytosol.
L’ARNt qui porte le dipeptide va s’engager dans le site P.
Le site A est alors libéré et un 3ème ARNt vient s y placer.
L’élongation se poursuit selon le même processus et la chaîne polypeptidique se constitue.
Le ribosome se déplace au cours de l’élongation le long de l’ARNm ce qui libère le site d’initiation par une nouvelle traduction par un autre ribosome.
La structure formée par un ARNm et plusieurs ribosomes synthétisant la même chaîne polypeptidique se nomme polysome.


Durant cette étape, trois facteurs essentiels rentrent en jeu :
• eEF1 ? (EFTU)
• eEF1 ?? (EFTS)
• eEF2 (EFG)


II.C. Terminaison

Elle a lieu lorsque le codon stop (non-sens) se place au niveau du site A. Ce codon est reconnu par des facteurs de terminaison RF (Release factor).
• Chez les procaryotes :
• RF1 : UAA, UAG.
• RF2 : UAA, UGA.
• RF3 : fixe le GTP.
• Chez les eucaryotes : Y a un seul facteur de terminaison qui est le eRF.
Après l’action de ces facteurs, la chaîne polypeptidique est libérée et les deux sous-unités ribosomiques vont se dissocier jusqu’à la prochaine étape de synthèse protéique.
Parfois l’acide aminé méthionine des sites d’initiation est clivé du reste de la chaîne polypeptidique.



III Conclusion

Après la libération des polypeptides, ils auront des destinés différentes et subiront plusieurs modifications, exemple : glycosilation, méthylation, ajout de molécules lipidiques, phosphorillation.
Ensuite, ils sont soit repris par le noyau ou par d’autres organites, exemple : réticulum endoplasmique granuleux si ils sont destinées à l’excrétion.

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- Cool Génétique du cancer


I Généralités

« Les cancers ou tumeurs malignes résultent d’une croissance illimitée et autonome d’un clone cellulaire anormal »
Cette prolifération cellulaire aboutit à la formation d’une masse tumorale ou néoplasique maligne.
Celle-ci détruit le tissu normal et envahit les tissus environnants et peut donner des métastases à distance ou tumeurs secondaires.
En l’absence de traitement, le cancer fini par provoquer la mort de l’individu atteint.
Au cours de la vie, les cellules de notre organisme sont continuellement agressées (UV, substances chimiques et chaleur) les facteurs environnementaux peuvent provoquer des mutations de l’ADN (voir cours mutations) qui sont transmissibles aux cellules filles (de la cellule mutée) ce qui conduit à un dysfonctionnement cellulaire (cycle cellulaire) :
Il y a donc une relation entre cancer et génétique.
Plusieurs mécanismes de réparation de l’ADN sont mis en jeu mais la réparation n’est pas toujours possible : lorsque la cellule anormale est viable, elle peut être à l’origine d’une « néoplasie maligne »


II Origine génétique et monoclonale du cancer

II.A. Origine génétique

Actuellement, plusieurs arguments ont permis de mettre en cause les gènes de l’apparition du cancer :
• Les anomalies de nombre et de structure des chromosomes des cellules tumorales.
• La récurrence du même type d’aberration chromosomique dans le même type de tumeur.
• La majorité des facteurs étiologiques (radiations, infections virale) qui provoquent les mutations de l’ADN conduisent à l’apparition du cancer.
• L’existence de certaines formes de cancers familiaux héréditaires prouve l’existence d’une relation entre les gènes et le cancer.


II.B. Origine monoclonale

Les cellules d’une tumeur maligne appartiennent toutes à un seul et même clone cellulaire.
Au stade initial, une cellule normale subit une modification de son génome, cette cellule devient anormale elle acquiert des propriétés biologiques nouvelles ave son potentiel prolifératif illimité elle donne naissance à un clone de cellules possédant toutes les mêmes caractéristiques.


III Les gènes du cancer

C’est un phénomène multi étapes résultant de l’altération de gènes clés dans le mécanisme de prolifération cellulaire.
Ces gènes sont représentés par :
• Les oncogènes.
• Les gènes suppresseurs de tumeur.
Ils ont des effets opposés au cours de la carcinogénèse (transformation de la cellule normale à la cellule cancéreuse) :
• Les oncogènes facilitent la transformation maligne.
• Les gènes suppresseurs de tumeur empêchent le développement de la tumeur en régulant (freinant) les gènes impliqués dans la croissance cellulaire.
Le cancer résulte donc :
• Soit de la transformation d’un protooncogène en un oncogène.
• Soit de la mutation ou absence d’un gène suppresseur de tumeur.
Remarque :
Une autre type de gène est impliqué dans la survenue du cancer mais la fréquence de cette cause reste nettement inférieure aux deux premières : c’est les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN.
Exemple : XERODERMA PIGMENTOSUM.


III.A. Les oncogènes

Ce sont des gènes capables de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote normale.
Un oncogène provient d’un protooncogène (cellule normale) ayant subi une mutation qui affecte son niveau
d‘expression, il y a donc surexpression et hyperactivité de la protéine codée.
Plus de 20 protooncogènes ont été identifiés divisés en plusieurs familles : myc, src, sic…
Ils ont des fonctions primordiales dans la cellule normale : croissance, prolifération, régulation du métabolisme et différenciation cellulaire.
La conversion d’un protooncogène en oncogène peut se faire soit par l’intermédiaire d’une infection virale soit sans intervention virale.


III.A.a. Oncogène résultant d’une infection virale

Les oncogènes portés par certains virus (surtout rétrovirus : virus à ARN qui utilise une transcriptase inverse) sont en fait, au départ, des gènes cellulaires normaux (protooncogène) que le virus prélève lors de son passage dans la cellule hôte.
Lorsque la séquence protooncogène passe pas le génome viral, elle peut subir des modifications et donner un oncogène.
Lorsque le virus colonise une nouvelle cellule, il lui transmet l’oncogène (intégration de l’ADN viral et de l’oncogène à l’ADN de la cellule hôte qui ne sera pas lysée)
Exemple :
Oncogène viral V_Src qui est transmis par le virus RVS (Rous Sarcoma Virus responsable du sarcome de poulet.


III.A.b. Formation d’oncogène sans intervention virale

La conversion du protooncogène en oncogène peut se produire par :
• Amplification du gène : la cellule maligne comporte plusieurs copies du gène.
• Une translocation : mettant l’oncogène près d’un gène activateur.
• Délétion de quelques nucléotides : (mutation ponctuelle) ou d’une grande partie du gène, il y a donc élimination de l’élément inhibiteur du gène (silenceur)
Cas particulier :
Un virus qui pénètre dans une cellule en apportant avec lui non pas un oncogène mais un élément activateur qui provoque l’emballement d’un protooncogène de structure normale, il y a dont augmentation de la concentration du produit codé par ce protooncogène dans la cellule, c’est une mutation par insertion d’un promoteur viral.


III.A.c. Particularité des oncogènes

- Un oncogène faisant intervenir un virus est nommé Vonc.
- Un oncogène ne faisant pas intervenir un virus est nommé Conc.
L’oncogène agit comme allèle dominant : il suffit qu’il existe sur un seul des deux loci pour qu’il s’exprime et que la cellule subisse des modifications fonctionnelles.
En plus de leur rôle dans la transformation maligne les oncogènes sont responsables du potentiel d’envahissement des tissus voisins et de la formation des métastases ainsi que la résistance au traitement.
Remarque :
En général, il faut l’action de plusieurs oncogènes en même temps, ou d’un oncogène avec d’autres types de gènes pour que résulte une transformation maligne.


III.B. Les gènes suppresseurs de tumeur

Ce sont des gènes normaux de la cellule qui régulent le cycle cellulaire et la différentiation cellulaire, leur produit empêche la cellule de se transformer en cellule maligne.
C’est leur absence ou leur inactivation qui permet à la tumeur de se développer.
Ces gènes nécessitent la mutation des deux allèles de la même cellule pour que se développe une tumeur (à la différence des oncogènes).
Ils ont divisés en trois classes :
• Gatekeepers : contrôlent de manière directe la multiplication et la différenciation cellulaire : APC, RB, P53 et DPC4.
• Caretakers : impliqués dans le maintien de la stabilité du génome et le système de réparation de l’ADN : BRCA1, BRCA2, Hmlh, HPms2 et HPms1.
• Landscaper : modulateurs du microenvironnement où il y a croissance cellulaire normale : NF1, PTEN.


III.B.a. Le gène P53

Il est situé dans la région 17 P .1.3.1.
Il produit une phosphoprotéine (P53) nucléaire qui correspond à un facteur de transcription, son rôle majeur est la transition de la cellule de la phase G1 du cycle cellulaire à la phase S.
Dans sa forme initiale (native), la P53 empêche la cellule à rentrer dans la phase S (bloque en G1) mais quand elle est phosphorylée, cette fonction est perdue.

La P53 régule la réponse de la cellule à un endommagement de l’ADN comme suit :
• Les dommages produits par l’ADN provoquent l’accumulation de P53 dans le noyau, celle-ci arrête le cycle cellulaire et le bloque en G1 pour permettre au système de réparation de réparer l’ADN.
• Si les lésions persistent, la P53 engage la cellule vers l’apoptose ou suicide cellulaire ou mort programmée.
Dans le cancer, la P53 est inactivée ou absente, dans ce cas les cellules ne s’arrêtent pas pour réparer leur ADN s’il est défectueux, il y a sélection des clones cellulaires néoplasiques.



III.B.b. Le gène RB

Il se trouve autour de la région 13.P.1.4, il code pour une phosphoprotéine pRB.
Elle fait partie des facteurs de transcription nécessaire à la progression du cycle cellulaire vers la division.
Dans la cellule normale, il est inactivé par phosphorylation, sa mutation ou son inactivation provoque le rétinoblastome (néoplasie maligne au dépend des cellules embryonnaires de la rétine).
• 40% des rétinoblastomes sont héréditaires, dans ce cas, ils surviennent chez le nourrisson et l’enfant : ils sont bilatéraux et s’associent à un risque à d’autres cancers.
La première mutation est germinale puis survient une mutation somatique qui provoque le cancer.
• 60% des rétinoblastomes sont sporadiques, dans ce cas, il survient chez l’adulte, il est unilatéral et il n’y a pas de risque accru de survenue d’autres cancers.

Les deux mutations sont somatiques.


IV Les cancers héréditaires

On sait depuis plusieurs années qu’il existe certaines familles qui sont prédisposées pour certains cancers.
La prédisposition héréditaire pour certains cancers pourrait naitre lors d’une mutation dans la lignée germinale des gènes suppresseurs de tumeur.
Ainsi, quand toutes les cellules somatiques d’un individu porte un allèle mutant, il a un risque élevé de formation de tumeur dû à l’inactivation ou la mutation du seul allèle normal.


• Exemples de cancers héréditaires

• Cancer de la prostate.
• Rétinoblastome : gène RB1 (chromosome 13)
• Cancer du sein : gène BRCA1 (chromosome 17), BRCA2 (chromosome 13)
• Xeroderma pigmentosum :
Maladie autosomale récessive, se caractérise par une très grande sensibilité aux UV solaires (enfants lune). Les personnes atteintes n’ont pas d’endonucléase mise en jeu lors du processus de réparation de l’ADN, il en résulte un nombre considérable de cellules cutanées endommagées qui vont proliférer et conduire à un cancer cutané.
• Adénocarcinome du colon.
• Cancer au niveau des glandes : 5 Q (polypose)
• Tumeurs de Wilms : 11 P : tumeur embryonnaire du rein.


V Cytogénétique du cancer

L’une des caractéristiques du cancer est la présence d’un nombre important de cellules en division dans la cellule avec des mitoses souvent anormales.
De nombreux cancers possèdent des anomalies chromosomiques spécifiques, ces anomalies peuvent être :
Aneuploïdie, polyploïdie, translocation, inversion, délétion, chromosome en anneau ou encore chromosome double minute.


V.A. Lymphome de Burkitt

Il y a une translocation (dans tous les cas) entre le chromosome 8 et l’un des chromosomes suivants : 14, 2 ou 22.
• La plus fréquente c’est entre le 8 et 14, dans ce cas, le protooncogène « myc » du chromosome 8 se retrouve à coté de l’activateur du gène de la chaine lourde de l’immun globine (Ig), il y a alors surexpression du protooncogène et stimulation importante de la division cellulaire (ça touche beaucoup le tissu lymphoïde).


V.B. Leucémie myéloïde chronique

Il y a souvent une translocation entre les chromosomes 9 et 22 qui donne naissance au chromosome Philadelphie (22 Q -)
Le chromosome Philadelphie est composé de :
• Bras court du chromosome 22.
• Tiers proximal du bras long du chromosome 22.
• Petit segment distal du bras long du chromosome 9.

Cette translocation fait fusionner deux protooncogènes bcr et abl, ce qui va donner naissance à l’oncogène bcr/abl.












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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime29/10/09, 07:28 pm


-9) Caryotype normal


I Introduction

Le matériel génétique des eucaryotes est réparti en plusieurs chromosomes dont le nombre est caractéristique des espèces.
La majorité des eucaryotes ont deux copies du même chromosome, ils sont dits espèces diploïdes à la différence des plantes qui ont parfois jusqu’à 4 copies du même chromosome.
- Les deux chromosomes d’une même paire sont dits homologues.
- Les chromosomes appartenant à des paies différentes sont non homologues.
Le caryotype indique la totalité du matériel génétique.
La cytogénétique est l’étude des chromosomes normaux et anormaux.
Elle se base sur l’observation du noyau cellulaire en :
• Métaphase : chromosomes.
• Interphase : chromatine.
Le nombre exact de chromosomes humains a été établi en 1956 : 2* 23 chromosomes.


II Etude du caryotype humain

II.A. Définition

« Le caryotype décrit le nombre et l’aspect des chromosomes (taille, forme, disposition du centromère et bandes »
Les chromosomes sont classés en plusieurs groupes et numérotés selon la nomenclature internationale: ISCN : International System for human Cytogenetic Nomenclature.


II.B. Description

II.B.a. Le nombre

La cellule humain a 46 chromosomes (23 paires : 22paires d’autosomes et une paire de gonosomes XX pour la femme et XY pour l’homme).

II.B.b. Morphologie du chromosome métaphasique

Le chromosome métaphasique est constitué de deux chromatides attachées par le centromère (constriction primaire).
Les chromosomes diffèrent par la taille, la disposition du centromère et la présence de satellite (constriction secondaire).
Le centromère divise le chromosome en bras long (q) et en bras court (p).
Il existe trois types de chromosomes chez l’espèce humaine :
• Médio centrique ou métacentrique : quand le centromère est central, les bras p et q sont égaux (p=q). C’est le cas des chromosomes 1, 3, 16,19 et 20.
• Acrocentrique : quand le centromère se trouve près de l’une des extrémités. C’est le cas des chromosomes : 13, 14, 15, 21,22 et Y.
• Submétacentrique : quand le bras p est légèrement plus petit que le bras q. C’est le cas du chromosome 2.

Remarque :
Il existe un autre type de chromosome qu’on ne retrouve pas dans l’espèce humaine ; c’est les chromosomes télocentriques c'est-à-dire que le centromère est tout à fait à l’extrémité.
Dans le caryotype, les chromosomes sont classés en 7 groupes du plus grand au plus petit :
• Groupe A : 1, 2, 3.
• Groupe B : 4, 5.
• Groupe C : 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, X.
• Groupe D : 13, 14, 15.
• Groupe E : 16, 17, 18.
• Groupe F : 19, 20.
• Groupe G : 21, 22, Y.



II.C. Techniques d’obtention du caryotype

On peut faire un caryotype à partir de plusieurs types cellulaires qui ont la capacité de se multiplier facilement : fibroblastes, cellules amniotiques, cellules sanguines de la moelle osseuse rouge hématogène, cellules germinales ou encore lymphocytes(les plus utilisées).
• Méthode pour les lymphocytes


• On cultive des lymphocytes à partir de quelques gouttes de sang.
• Dans un milieu nutritif auquel on ajoute une substance qui déclenche la division cellulaire (agent mitogène) : la phitohémagglutinine(PHA).
• Après trois jours, lorsque les mitoses sont déclenchées, on ajoute à la culture une substance antimitotique : la colchicine qui détruit les microtubules du fuseau mitotique, les cellules restent ainsi bloquées en métaphase.
• On fait gonfler les cellules (choc hypotonique) pour que les chromosomes se dispersent.
• On fixe les chromosomes avec un mélange acide-alcool.
• On les étale sur les lames.
• On colore au giemsa pour les techniques les plus simples, puis on observe au microscope optique : on choisit une belle mitose, on prend une photo, et après agrandissement, on découpe les chromosomes et on les classe selon la nomenclature internationale.
Il existe des logiciels de classement qui se font directement sur un pc.


II.D. Techniques de marquage des chromosomes

La classification des chromosomes selon la position des centromères et position des bras a été dépassée depuis l’apparition des techniques de marquage en 1970.
Ces techniques de bande permettent d’individualiser chaque chromosome par des bandes caractéristiques ce qui permet une classification précise.


II.D.a. Les bandes Q

Ce sont les bandes fluorescentes à la quinacrine, l’observation se fait avec un microscope à rayons UV.
Il apparaît une alternance de bandes fluorescentes et de bandes non fluorescentes.
Les banding Q colorent les régions riches en A, T.


II.D.b. Les bandes G

On traite les chromosomes à la tripsine, puis on colore au giemsa et on observe au microscope optique ordinaire.
Les résultats sont les mêmes que le banding Q (bandes sombres correspondant aux bandes fluorescentes et bandes claires aux bandes non fluorescentes).


II.D.c. Les bandes R (Reverse)

Les chromosomes sont traités pas la chaleur puis colorés au giemsa.
Les bandes obtenues sont inverses par rapport aux deux techniques précédentes, elle colore ainsi les régions riches en C, G.


II.D.d. Les bandes C (Centromère)

C’est une technique qui colore surtout les centromères et la partie distale du chromosome Y.

II.D.e. Les bandes T (Télomère)

C’est une technique qui colore surtout les télomères (extrémités des chromosomes).

II.E. Techniques spéciales

II.E.a. Technique de bande en haute résolution

(Technique de bande en prophase ou prométaphase)
Elle consiste en l’étude et la coloration du chromosome en bande G ou R à un stade précoce de la mitose où le chromosome est moins condensé qui dans la métaphase, ceci permet une étude plus fine du chromosome donc la détection d’anomalie qu’on ne détecte pas sur le caryotype classique.


II.E.b. Cytogénétique moléculaire

On utilise des sondes d’ADN marquées spécifiques complémentaires à des régions de chromosome qu’on veut étudier.
Exemples :
Cancer du col de l’utérus : on utilise une sonde spécifique au virus HPV.
Ambiguïté sexuelle : on utilise une sonde spécifique à l’Y.


II.F. Indications du caryotype

• Malformation congénitale surtout multiple.
• Retard de croissance (syndrome de Turner).
• Retard mental.
• Avortement à répétition.
• Stérilité (syndrome de Klinefelter).
• Antécédent de maladie chromosomique dans la famille.


III Etude cytogénétique du noyau en interphase

C’est l’étude de la réparation de l’euchromatine et l’hétérochromatine.

III.A. La chromatine sexuelle (corpuscule de Barr)

Elle correspond chez la femme au chromosome X métaboliquement inactif, visible en interphase, c’est une petite masse d’hétérochromatine triangulaire plaquée contre la face interne de la membrane nucléaire.
Le nombre de corpuscules de Barr= nombre de chromosomes – 1.
On le recherche dans le syndrome de Turner (45, X) , Klinefelter (47, XXY) et ambigüités sexuelles.


III.B. Chromatine Y

La coloration de la cellule male à la quinacrine après observation au microscope à fluorescence permet de mettre en évidence un point brillant au sein du noyau qui correspond à une partie du chromosome Y.
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-10) Les anomalies du caryotypes (aberrations chromosomiques)



I Définition

Chez l’homme, un caryotype normal sous-entend 23 paires de chromosomes de structure normale dans toutes les cellules »
• 46, XY caryotype normal d’un homme
• 46, XX caryotype normal d’une femme
Il arrive que le caryotype présente des anomalies qui concernent, soit le nombre de chromosomes, soit le leur structure.
Les anomalies chromosomiques peuvent être :


I.A. Constitutionnelles

L’accident chromosomique s’est produit dans l’un des gamètes ou lors de la fécondation.
Si toutes les cellules ont la même anomalie, on parle d’anomalie homogène.


I.B. Acquise

L’accident chromosomique s’est produit pendant la vie de l’individu, un seul organe ou un seul tissu est touché ; le sujet est porteur d’un processus cancéreux.

I.C. Mosaïque

Si l’anomalie ne concerne que quelques organes ou quelques tissus d’un individu alors que le reste à un caryotype normal.
L’accident chromosomique s’est produit après plusieurs divisions du zygote (les premiers stades du développement embryonnaire)


I.D. Chimère

Parfois un embryon peut résulter de l’agrégation de deux zygotes (phénomène inverse de la gémellité) ou bien de la colonisation limitée de l’un des jumeaux par les cellules de l’autre jumeau dizygote (faux jumeaux) donc l’embryon porte deux populations cellulaires différentes avec deux caryotypes différents (tous les chromosomes sont différents).

II Anomalies du nombre de chromosomes :

II.A. Les euploïdies ou polyploïdie :

Le nombre de chromosomes est un multiple de « n », n étant le nombre de chromosomes dans un gamète haploïde normal (23).
Au lieu de 2n chromosomes, qui est le nombre normal (diploïdie) dans la cellule somatique, on aura soit : 3n= 69 chromosomes (triploïdie) ou 4n=92 chromosomes (tétraploïdie).
On les trouve en général dans certains produits d’avortement, il y a même quelques cas (surtout triploïdie) de fœtus qui sont arrivés à terme (mais ils meurent).
Ces modifications numériques sont dues à des anomalies de fécondation surtout :
• non expulsion du 2ème globule polaire (ovule).
• fécondation d’un ovule par deux spermatozoïdes ou plus.
On retrouve les euploïdies dans certains types de cancer.


II.B. Aneuploïdie : (les plus fréquentes)

C’est le plus important du point de vue clinique.
• Bien que la définition exacte d’aneuploïdie corresponde au nombre de chromosomes qui n’est pas un multiple de « n », on retrouve en pratique
• soit un chromosome en plus (2n + 1) = 47 chromosomes : trisomie (21 par exemple)
• soit un chromosome en moins (2n – 1)= 45 chromosomes : monosomie (Turner)
Ceci peut concerner soit les autosomes ou les chromosomes sexuels.
L’aneuploïdie résulte d’une non-disjonction méiotique soit lors de la première ou deuxième division.


III Anomalies de structure des chromosomes

Ces anomalies sont conséquence de cassure chromosomique suivie par un recollement anormal (lors du crossing over).
Elles peuvent affecter un ou deux chromosomes qui peuvent être homologues ou non, et parfois plusieurs chromosomes sont impliqués.
• Elles peuvent être
• Equilibrées : il n’y a ni perte ni gain de matériel génétique, donc pas d’effet sur le phénotype de celui qui la porte mais elle aura des conséquences sur la descendance.
• Déséquilibrées : il y a perte ou gain de matériel génétique, donc effet sur le phénotype sur la personne qui la porte.


III.A. Délétion : (Del)

C’est une perte d’un fragment chromosomique ne portant pas le centromère.
• C’est une anomalie déséquilibrée qu’on subdivise en
• délétion terminale : dans ce cas, il y a une seule cassure chromosomique.
• délétion interstitielle : quand il y a deux cassures chromosomiques.


III.B. Chromosome en anneau : (ring r)

Il résulte d’une double délétion (perte des deux télomères d’un même chromosome) suivi d’un recollement entre ces deux extrémités.
• L’anneau peut être :
• centrique : si le centromère est présent.
• acentrique : s’il ne comporte pas de centromère, le chromosome sera perdu lors des divisions cellulaires.

Elle peut être équilibrée ou déséquilibrée.

III.C. Duplication : (Dup)

C’est une anomalie déséquilibrée ; il y a gain de matériel génétique se traduisant par une répétition d’un fragment chromosomique sur un même chromosome dû parfois à un crossing over inégal entre deux chromosomes homologues (l’autre a une délétion).


III.D. Insertion : (Ins)

C’est l’ajout d’un fragment chromosomique à un chromosome non homologue.
C’est une anomalie qui peut être équilibrée ou déséquilibrée.



III.E. Inversion

C’est une anomalie équilibrée qui survient lorsqu’un chromosome subit deux cassures puis une rotation de 180° et recollement du segment cassé.
• Si le centromère est impliqué, c’est une inversion péri centrique.
• Si le centromère n’est pas impliqué, c’est une inversion para centrique.



III.F. Iso chromosome : (i)

C’est une anomalie déséquilibrée qui résulte d’une cassure transversale du centromère (normalement longitudinale), il y a donc duplication d’un bras entier et délétion de l’autre bras.


III.G. Translocation

C’est une échange de matériel génétique entre deux chromosomes (en général non homologues) elle est donc équilibrée (conseil génétique).

III.G.a. Translocation réciproque

• C’est un échange de segment entre deux chromosomes non homologues qui ont subi chacun une cassure en un point plus ou mois proche de leur extrémité.
• Dans la plupart des cas, il y a formation de deux chromosomes avec chacun un centromère ou beaucoup plus rarement la formation d’un chromosome acentrique et d’un chromosome di centrique (ce cas n’étant pas viable).



III.G.b. Translocation Robertsonnienne

• Cette translocation survient lorsque des points de cassure se produisent au niveau ou près du centromère de deux chromosomes acrocentriques (21, 22,14…) homologues ou non, puis, les bras longs des deux chromosomes fusionnent (on peut avoir soit un centromère ou deux accolés) et les bras courts sont perdus.
• Malgré une perte de matériel génétique, c’est une anomalie équilibrée car elle n’entraine pas de troubles phénotypiques.



IV Exemples de caryotypes anormaux

• 47, XX + (21) : trisomie 21 chez une personne de sexe féminin.
• 45, X ou 45, XO : personne portant un syndrome de Turner (monosomie du chromosome X).
• 46, Xi (Xq) : iso chromosome du bras long (q) du chromosome chez une fille.
• 46, XY, r(2) : chromosomes 2 en anneau chez une personne de sexe masculin.
• 46, XX, t (2 ; 5) : translocation réciproque entre le chromosome 2 et le chromosome 5 chez une personne de sexe féminin.
• 45, XX, t (13 ; 14) : translocation Robertsonnienne entre le chromosome 13 et 14 chez une personne de sexe féminin.
• 46, XX/ 45, X : syndrome de Turner en mosaïque chez une personne de sexe féminin.

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-11) Les maladies chromosomiques


I Avortements spontanés

Plus de 50% des avortements spontanés résultent d’une anomalie chromosomique.
A l’étude des produits d’avortement, on a trouvé que les anomalies les plus fréquentes étaient dans un ordre décroissant de fréquence :
• Aberration chromosomique 45, X.
• Trisomie 16.
• Puis viennent des anomalies plus rares : triploïdie, monosomie…


II Maladies autosomiques

Ces maladies résultent en général :
• Soit de la présence surnuméraire d’un autosome complet ou d’une partie de celui-ci : c’est une trisomie : trisomie 21, 13 ou 18.
• Soit de l’absence (délétion) d’un autosome entier ou le plus souvent d’un fragment de ce dernier : « maladie du cri du chat » ou délétion d’une partie du bras court du chromosome 5 (5 P-)


II.A. La trisomie 21 : Syndrome de Down

C’est la plus fréquente des maladies autosomiques viables, et c’est la cause génétique la plus fréquente des retards mentaux chez les deux sexes.
L’anomalie 47 chromosomes avec trois chromosomes 21 a été découverte par l’équipe de « Le jeune » en 1959.
Incidence:
• Un cas toutes les 700 naissances.
• L’incidence augmente avec l’augmentation de l’âge maternel surtout à partir de 38-40 ans.
• On retrouve aussi une fréquence élevée chez les mères très jeunes (moins de 20 ans).


II.A.a. Clinique

A la naissance, le signe caractéristique est l’hypotonie : on observe un bébé très relâché avec un poids, une taille et un diamètre crânien inférieurs à la normale.
Le faciès est typique :
• Visage rond, lunaire, fente palpébrale oblique en haut et en dehors.
• Racine du nez plate.
• Epicanthus (de la peau en plus au niveau de la fente interne).
• Occiput plat.
• Cou court, bouche ouverte et langue protruse.
• Les pieds et les mains sont petits et larges.
• On retrouve souvent au niveau de la main une ligne palmaire unique (ligne du bonheur).

Signes associés :
• Retard mental à différents degrés.
• Cardiopathie congénitale dans 40% des cas, surtout communication inter ventriculaire.
• Hypothyroïdie et hernie (muscles flasques) et hyper laxité ligamentaire (luxation).
• Infections diverses à répétition surtout pulmonaire et digestive (troubles hématologiques), il y a donc risque de leucémie.
• Strabisme.
• Risque d’Alzheimer en fin de vie.


II.A.b. Cytogénétique

• 95% des cas : trisomie 21 libre homogène, qui résulte d’une non disjonction méiotique (le plus souvent première division méiotique surtout).
• 4% des cas : 46 chromosomes avec une translocation robertsonnienne héritée par l’un des deux parents, entre deux chromosomes 21 ou entre un chromosome 21 et un chromosome 14 ou bien un chromosome 21 et un chromosome 22.
• 1% des cas : trisomie 21 en mosaïque (avec un QI assez élevé).



II.A.c. Diagnostic prénatal

Il est recommandé à partir de l’âge de 38 ans pour la mère et même systématique dans certains pays.
On peut effectuer le caryotype soit par :
• Amniocentèse : prélèvement de liquide amniotique et récupération de ces cellules.
• Prélèvement de cellules à partir des villosités choriales (placenta) par biopsie.
• Recherche de cellules embryonnaires dans le sang maternel : méthode récente qui n’est pas encore une méthode de routine.
• Chez les mères plus jeunes, on peut retrouver des signes indirects de trisomie 21 par des méthodes non invasives comme l’échographie où on peut détecter :
• La clarté nucale.
• Hypoplasie des os du nez.


II.A.d. Paramètres biologiques

C’est le dosage de « ? foeto protéine » (qui diminue dans la trisomie 21), HCG ( qui augmente dans la trisomie 21) et l?oestriol non conjugué ( qui diminue dans la trisomie 21).
La combinaison de ces trois tests oriente fortement sur l?existence de trisomie 21.


II.B. Maladie du cri du chat

Elle correspond à la délétion du bras court du chromosome 5, ce syndrome est appelé aussi : monosomie du bras court du chromosome 5.
C’est une des causes de retard mental.

Signes cliniques :
• Microcéphalie, hypertélorisme.
• Les fentes palpébrales externes ont une orientation contraire à celle de la trisomie 21.
• Retard mental très évolué.


III Maladies des chromosomes sexuels

III.A. Syndrome de Turner : 45, X ou 45, XO

- Il correspond à une monosomie du chromosome X.
- Un cas sur 5000 filles nées vivantes.
- L’âge paternel avancé est incriminé dans la survenue de ce syndrome.
- Une étude dit que toutes les turnériennes vivantes ont obligatoirement une population cellulaire à caryotype normal (mosaïque).


III.A.a. Signes cliniques

A la naissance, le phénotype est féminin avec œdème des pieds et un surplus de peau au niveau du cou.
Dès l’enfance, on observe une petite taille (retard de croissance) et à l’âge adulte on remarque souvent un impubérisme et une atrésie des ovaires (pas de follicules) et une aménorrhée primaire ainsi qu’une stérilité.
Autres signes :
• Le cou est court (pterigium coli) et large, parfois anomalie rénale et cardiovasculaire.
• Le retard mental est inconstant et même quand il existe il est souvent discret.


III.A.b. Caryotypes les plus fréquents

- 45, X
- 46, XX / 45, X (mosaïque).


III.B. Syndrome de Klinefelter : 47, XXY

Un cas sur 1000 naissances masculines.

III.B.a. Signes cliniques

Le phénotype est masculin avec une grande taille d’aspect gynoïde avec de longs bras et de longues jambes.
A la puberté, l’hypogonadisme devient évident (organes génitaux non développés) avec atrophie testiculaire (stérilité par azoospermie).
On retrouve aussi une hypertrophie mammaire bilatérale.


III.B.b. Variantes caryotypiques

_ 48, XXYY.
_ 48, XXXY.
_ 49, XXXXY.



III.C. Homme 47, XYY

- Un cas sur 1000 naissances masculines.
- Grande taille, supérieure à 1m80.
- Fertilité normale le plus souvent avec descendance à caryotype normal.
- Parfois agressivité excessive.


III.D. Trisomie X ou superfemelle 47, XXX

Ce sont des filles de grande taille.
Parfois stérilité et parfois retard mental.
Variantes caryotypiques :
• 48, XXXX.
• 49, XXXXX.















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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime30/10/09, 12:13 pm

Bonjour
Voila le lien d'un fichier rar qui contient les cours format word, vous n'avez qu'à le télécharger puis l'extraire.

http://www.mediafire.com/?sharekey=1572af8063112992a0f2f20c509059d9e04e75f6e8ebb871
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Yuuki
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime17/11/09, 09:56 pm

miss sous a écrit:
Gélule a écrit:

moi aussi j'ai pensé à ça...

me too cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_rolleyes ahhhhhhh il faut faire attention s'il y'a des éspions parmi nous cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) 379658 cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) 379658

moi j'ai pensé à un délégué scratch
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime16/12/09, 09:24 pm

merci les amies.. cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) 705851
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime13/01/10, 03:45 pm

oui meme moi déja c'est ma prof préférée.elle est super gentille.
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime25/02/10, 12:13 pm

salam
qui peut me dire comment se fait l'intercalation du Bromure d'Ethidium?
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime27/02/10, 11:27 am

sarielle a écrit:
salam
qui peut me dire comment se fait l'intercalation du Bromure d'Ethidium?

Salam;

Saches que le BET est un intercalant très puissant cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_pale , il s'inserent entre 2 paires de base et allonge la double hélice en changeant le sens de l'hélicité de l'ADN. Cela veut dire qu'il va former des tours de superhelices positifs dans les molecules d'ADN fermées alors que en temps normal, ce sont des tours de superhélices négatifs. Donc le BET commence par éliminer les tours négatifs pour introduire les positifs ce qui va induire un grave problème lors de la transcription/traduction.

Infos qui pourra vous servir un jour Wink: Le BET est hautement mutagène cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Affraid , il est utilisé en laboratoire pour la dernière étape de la PCR ( migration sur gel) et il est manipulé avec précautions extreme, des gants spéciaux sont mis a disposition, il faut éviter des respirer pendant la manip, même l'eau avec laquelle on lave la verrerie ou été le BET ne passe pas dans les conduits d'eau, il faut la jeter a part.
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime15/03/10, 09:35 pm

au fait je crois que je me suis mal exprimée...dsl... sur les schémas de cours ;au fait tous les cours qu'on a fait pour cette EMD (régulation de l'expression des gènes,système de réparation,mutations,génétique du cancer et génétique bactérienne) tout ces cours ont des polycopiés avec des schémas ,ils ont été vendu à l'APP après chaque cours.
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime15/03/10, 09:50 pm

slm;
ce dimanche on a fait le cours sur les transformations le polycopié a été déjà vendu, vous ne savez pas si ce cours est inclu dans l'exam ???
et dites moi svp c'est quoi le TD de cette semaine??
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime16/03/10, 10:12 pm

merci beaucoup monsieur.
ma premiére question: j'ai pas bien compris le mécanisme de la convertion d'un proto oncogéne en oncogéne par l'intermédiaire d'une infection virale ?? merci d'avance
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime19/03/10, 02:37 pm

Qu'est-ce qu'on doit savoir sur les bactéries en TD mise à part cmt déduire un génotype et un milieu de culture?! svp cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_pale
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime21/03/10, 05:27 pm

merci beaucoup. cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) 103908 ..
alors svp svp svp dites moi... pour le gene regulateur I il appartient a loperon lactose ou non??
dans cour on a fait ( en 5' en AVANT de loperon lac on trouve le gene regulateur I qui code pr represseur)
MAIS dans schemas les deux fleches qui limitent loperon dakhel fihoum le gene I??? alors comment??
merci
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime22/03/10, 09:50 pm

le gene regulateur I fait partie de l'operon lactose cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_biggrin
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime22/03/10, 09:54 pm

Iskiss a écrit:
Qu'est-ce qu'on doit savoir sur les bactéries en TD mise à part cmt déduire un génotype et un milieu de culture?! svp cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_pale
il faut aussi savoir comment selectionner les bactéries recombinantes
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime22/03/10, 10:02 pm

miss sous a écrit:
merci beaucoup monsieur.
ma premiére question: j'ai pas bien compris le mécanisme de la convertion d'un proto oncogéne en oncogéne par l'intermédiaire d'une infection virale ?? merci d'avance
quand un virus s'integre dans un genome à coté d'un proto oncogène, en se détachant le genome du virus peut prendre avec lui le proto oncogene ou une partie de celui ci. dans un deuxieme temps quand le virus va integrer le genome d'une autre cellule le proto oncogene lié au virus peut devenir oncogene par plusieurs mecanisme par exemple s'il est placé à coté d'un activateur qui va le transcrire de façon excessive.....j'espère que c'est plus clair pour toi
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime22/03/10, 11:25 pm

merciiiiiii bcpp
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime23/03/10, 07:35 pm

monsieur a écrit:
Iskiss a écrit:
Qu'est-ce qu'on doit savoir sur les bactéries en TD mise à part cmt déduire un génotype et un milieu de culture?! svp cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_pale
il faut aussi savoir comment selectionner les bactéries recombinantes

Humm Merci mais pr moi C du chinois! je vois pas trop cmt!
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MIMA
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime23/03/10, 08:55 pm

svp dites moi comment on fait pour déduire le milieu de culture séléctif des bactéries qui sont auxotrophes pour tt leurs facteurs de croissances ??
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monsieur
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime24/03/10, 07:50 am

MIMA a écrit:
svp dites moi comment on fait pour déduire le milieu de culture séléctif des bactéries qui sont auxotrophes pour tt leurs facteurs de croissances ??
il faut utiliser un ATB ou un BACTERIOPHAGE dont la bacterie est resistante et les autres bacteries y sont sensibles.
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MIMA
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime24/03/10, 09:47 am

merci bcq monsieur, donc dans le cas ou elles sont toutes résistantes au ATB ou bactériophage on dis qu'il n'y a pas de séléction !!
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MessageSujet: Re: cours et TD ( Génétique ) (2009/2010)   cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_minitime26/03/10, 08:40 pm

salem,

j'ai une petite question en ce qui concerne le cours de la régulation de l'éxpression des gènes (oups je suis au 1èr cours cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_pale ) ; alors dans le contole chez les eucaryotes; au niveau de la traduction, ça dit que l'apo B-48 a 2153 acides aminés, puis ça dit que la désaminase convertit la cytosine du codon 2158 et le rend stop; comment ça se fait cours et TD ( Génétique ) (2009/2010) Icon_scratch, pourquoi cette différence de chiffres je comprends pas..!!

si quelqu'un a un peu d'temps pour m'repondre ce serait cool
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